آلية العمل

Distales Konvolut.svg تصغير يسار 300بك آلية عمل الثيازيد- إيقاف إعادة امتصاص الصوديوم والكلورايد مما يؤدي إلى منع اعادة امتصاص الماء فيزيد إخراجه مع البول


تستمد مركبات هذا الصنف من مدرات البول من بنزوثياديازين.


تحكم هذه الأدوية الارتفاع في ضغط الدم عن طريق تثبيط إعادة الامتصاص لأيونات الصوديوم و الكلور من القناة اللولبية البعيدة في الكلى عن طريق إغلاق نواقل الصوديوم-الكلور. cite journal author Duarte JD, Cooper-DeHoff RM Mechanisms for blood pressure lowering and metabolic effects of thiazide and thiazide-like diuretics journal Expert Rev Cardiovasc Ther volume 8 issue 6 pages 793–802 date June pmid 20528637 pmc 2904515 doi 10.1586/erc.10.27 url يستخدم مصطلح الثيازيد للمركبات التي لها نفس التأثير والفاعلية لكن ليس نفس التركيبة الكيميائية, مثل كلوروثاليدون و ميتولازون. يطلق على هذه المركبات عادةً أسم أشباه الثيازيد.

تعمل أشباه الثيازيد على زيادة إعادة امتصاص الكالسيوم في القناة البعيدة أيضاً.عن طريق خفض تركيز الصوديوم في الخلايا الظهارية. و تعمل مركبات الثيازيد على زيادة فاعلية مكافحة موانئ الصوديوم-كالسيوم في الغشاء لزيادة نقل الكالسيوم نحو السائل بين الخلايا.و بهذا يقل تركيز الكالسيوم داخل الخلية و بالتالي سيزداد معدل ضخ الكالسيوم نحو الخلية عن طريق قنوات الكالسيوم الخاصة القمية (TRPV5) ؛ في كلمات أخرى القليل من الكالسيوم في الخلية سيزيد من قوة السحب لإعادة الامتصاص من التجويف. مرجع كتاب الأخير Longo الأول Dan L العنوان Harrison's Principals of Internal Medicine, Vol. 2 سنة الناشر McGraw-Hill مكان New York الرقم المعياري 978-0-07-174887-2 الصفحات 2285 -authors etal

يعتقد أيضا أن للثيازيد دور في إعادة امتصاص الكالسيوم عن طريق آلية تتضمن إعادة امتصاص الصوديوم و الكالسيوم في القناة القريبة كاستجابة لنقصان تركيز الكالسيوم, قد يكون بعض هذه الاستجابات نتيجة إلى زيادة هرمون الغدة فوق الدرقية. مرجع كتاب الأخير Longo الأول Dan L العنوان Harrison's Principals of Internal Medicine, Vol. 2 سنة الناشر McGraw-Hill مكان New York الرقم المعياري 978-0-07-174887-2 الصفحات 3109 -authors etal

التسمية اللقب

يعود أسم الثيازيد إلى كلاً من الجزيء والدواء, مما قد يؤدي إلى حدوث ارتباك عند البعض. بسبب بعض المركبات (أشباه الثيازيد) تعتبر غالبا مدرات للبول, على الرغم من كونها ليست ثيازيد من ناحية كيميائية. في هذا المحتوى تم أخذ الثيازيد على أنها أدوية تعمل على مستقبلات الثيازيد MeshName thiazide+receptor التي هي نواقل الصوديوم- كلوريد.

حليب الثدي

يمر يجتاز الثيازيد إلى حليب الثدي, و يمكن أن يقلل من تدفقه حليب الثدي أيضاً مرجع كتاب المؤلف1 Gerald G. Briggs المؤلف2 Roger K. Fre an المؤلف3 Sumner J. Yaffe العنوان Drugs in Pregnancy and Lactation A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk مسار http //books.google.com/books?id OIgTE4aynrMC&pg PA257 سنة الناشر Lippincott Williams & Wilkins الرقم المعياري 978-1-60831-708-0 الصفحات 257– . و بذلك تم تنصيف الثيازيد في لجنة الأكاديمية الأمريكية لشؤون الأطفال كأدوية لها تأثير كبير على الأطفال الرضع و يجب إعطاءها للأم المرضعة بحذر. cite journal Transfer of drugs and other ch icals into human milk journal Pediatrics volume 108 issue 3 pages 776–89 date Sept ber 2001 pmid 11533352 doi url

موانع الاستخدام

يمنع استخدام مركبات الثيازيد في حالات

• انخفاض ضغط الدم


• الحساسية اتجاه مركبات الكبريت


• النقرس Medscape Medscape Access


• الفشل الكلوي


• العلاج بالليثيوم


• نقصان مستويات البوتاسيوم بالبلازما


• قد تؤدي إلى تدهور في حالات مرضى السكري.

يقلل الثيازيد من تخليص الجسم من حمض اليوريك حيث تتنافس معه على نفس الناقل, و بالتالي يؤدي إلى رفع حمض اليوريك بالدم, لذلك يتم إعطاءها بحذر لمرضى النقرس و مرضى ارتفاع مستويات حمض اليوريك بالدم.http //www.medscape.com/viewarticle/421426http //rx-s.net/weblog/more/hydrochlorothiazide_hctz_microzide_contraindications_and_precautions/

يؤدي استخدام مركبات الثيازيد على المدى الطويل إلى الإصابة بارتفاع سكر الدم.



يؤدي الثيازيد إلى خفض مستويات البوتاسيوم بالبلازما ورفع مستويات الكالسيوم.



يؤثر الثيازيد على المشيمة (يقلل التروية الدموية للمشيمة) و بالتالي على الجنين لذلك ينصح بتجنب استخدامه في حالات الحمل.http //www.merck.com/mmpe/sec18/ch261/ch261k.html

آليات نقص بوتاسيوم الدم

آلية عمل الثيازيد على انخفاض مستويات البوتاسيوم بالبلازما


هناك عدة طرق تعمل بها مركبات الثيازيد على خفض مستويات البوتاسيوم بالبلازما

• زيادة نقل الصوديوم إلى القناة الجامعة يؤدي إلى زيادة أخذ الخلية من الصوديوم من التجويف عن طريق قنوات الصوديوم في الخلايا الظهارية. وهذا بالتالي يؤدي إلى التبادل بين الصوديوم والبوتاسيوم, و الذي ينتج عنه إفراز البوتاسيوم نحو التجويف و خسارة البوتاسيوم بين الخلايا. بحاجة لمصدر


• تحفيز نظام الرينين- الأنجيوتنسين- ألدوستيرون عن طريق إدرار البول, مما يؤدي لنقصان الحجم. يستجيب الجسم لنقصان الحجم عن طريق عكس تأثير إدرار البول, إحدى التأثيرات تكون عن طريق إفراز ألدوستيرون الذي يحفز مبدّل الصوديوم- بوتاسيوم مؤدي إلى زيادة في البوتاسيوم. لهذا السبب تستخدم مثبطات إنزيم محوّل الأنجيوتنسين التي تعمل على تثبيط إنتاج هرمون الأنجيوتنسين 2, و بالتالي تحفيز الألدوستيرون, بالإضافة لأدوية الثيازيد لمنع حصول نقصان في مستوى البوتاسيوم في البلازما.


• معدل التدفق في الخلايا الكلوية يزداد تحت تأثير مدرات البول, تقلل مستويات البوتاسيوم في التجويف, مما يؤدي إلى زيادة فرق تركيز البوتاسيوم. و بالتالي فقدان البوتاسيوم عن طريق العديد من قنوات البوتاسيوم مثل ( رو إم كاي), التي لا تعتبر بأنها مبدلات و تسمح بتسهيل التدفق, و بهذا يكون فرق التركيز أدى إلى زيادة التدفق.

المضاعفات

• ارتفاع سكر الدم


• ارتفاع مستوى الدهون بالبلازما


• ارتفاع مستوى اليويرا بالبلازما


• إرتفاع مستوى الكالسيوم بالبلازما


• انخفاض مستوى البوتاسيوم بالبلازما


• انخفاض مستوى الصوديوم بالبلازما


• انخفاض مستوى المغنيسيوم بالبلازما


• انخفاض مستوى الكالسيوم بالبول

تاريخ الثيازيد


تم اكتشاف مركبات الثيازيد و تطويرها عن طريق علماء مارك اند كو, كارل اتش. بيبر, جيمس إم. سبارج, جون أي. بايير و فريدريك سي. نوفيلو عام 1950 وتسويق أول دواء من هذا الصنف, كلوروثيازيد, تحت الاسم التجاري داي يريل عام1958. cite web url http //www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction Search.DrugDetails Drugs@FDA FDA Approved Drug Products format work accessdate أدى البحث إلى اكتشاف كلوروثيازيد, مما أدى إلى حفظ الكثير من الأرواح و إزالة المعاناة لأخرى من ضحايا ارتفاع ضغط الدم حسب ما تم الاعتراف به من قبل على جائزة الصحة العامة خاصة من مؤسسة لاسكر في عام 1975 cite web url http //www.laskerfoundation.org/awards/formaward.htm The Lasker Foundation - Awards work accessdate .

2H-benzo(e)(1,2,4)thiadiazine 200.svg تصغير يسار بنزوثيازيد


Chlorothiazide.svg تصغير يسار كلوروثيازيد


Hydrochlorothiazide-2D-skeletal.png تصغير يسار هيدروكلوروثيازيد



الثيازيد هي إحدى الجزيئات MeshName Thiazides التي تستخدم كمدرات للبول MeshName Thiazide+Diuretics , تستخدم غالبا لعلاج ارتفاع ضغط الدم و الوذمات (مثل تلك التي تحدث بسبب أمراض القلب و الكبد و الكلى).





أدوية الثيازيد و أشباه الثيازيد تقلل نسبة الوفيات والإصابة ب السكتة الدماغية و النوبة القلبية ، و فشل القلب الناتجة عن ارتفاع ضغط الدم cite journal author Wright JM, Musini VM First-line drugs for hypertension journal Cochrane Database Syst Rev date July volume 8 issue 3 pages CD001841 pmid 19588327 doi 10.1002/14651858.CD001841.pub2 editor1-last Wright editor1-first James M يتمتع ثيازيد و شبيه الثيازيد بنفس الخصائص و يستهدفان نفس المكان في الجسم لكنها يختلفان في التركيبة الكيميائية، فالثيازيد من مشتقات سلفوناميد أما شبيه الثيازيد لا ينتمي إلى مشتقات سَلفوناميد و لذلك فإن شبيه الثيازيد هو البديل المناسب للمرضى الذين يعانون حساسية اتجاه مركبات سَلفوناميد.
هذا النوع من الأدوية تم تطويره في مارك و كو) Merck and Co.) عام 1950 .و كان أول ثيازيد تم تصنيعه هو كلوروثيازيد و تم تسويقه تحت اسم داي يريل سنة 1958. cite journal vauthors Beyer KH Chlorothiazide. How the thiazides evolved as antihypertensive therapy journal Hypertension volume 22 issue 3 pages 388–91 year 1993 pmid 8349332 doi 10.1161/01.hyp.22.3.388 url في معظم البلدان تعد أدوية الثيازيد هي الأدوية الأقل تكلفة لعلاج ارتفاع ضغط الدم. cite journal author Whitworth JA, World Health Organization, International Society of Hypertension Writing Group date Nov ber 2003 2003 World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) stat ent on manag ent of hypertension journal J Hypertens volume 21 issue 11 pages 1983–92 pmid 14597836 doi 10.1097/00004872-200311000-00002 اول ثيازيد تم تصنيعه هو كلوروثيازيد (لا يستخدم الآن في العلاج، لأن الجهاز الهضمي لا يمتصه بشكل جيد) ، الدواء الأكثر استخداماً الآن هو هيدروكلوروثيازيد . أما الأمثلة على شبيه ثيازايد فمنها مِيتُولازُون ، كلُورتاليدُون.





الاستخدامات الطبية

ارتفاع ضغط الدم

وفيما يتعلق فعالية في علاج ارتفاع ضغط الدم أوجدت الدراسات التي قام بها التعاون الكوكريني cite journal author Musini VM, Nazer M, Bassett K, Wright JM Blood pressure-lowering efficacy of monotherapy with thiazide diuretics for primary hypertension. journal Cochrane Database Syst Rev year volume 5 issue pages CD003824 pmid 24869750 doi 10.1002/14651858.CD003824.pub2 pmc url http //www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom pubmed&tool sumsearch.org/cite&retmode ref&cmd prlinks&id 24869750

• كلوروثاليدون, يقلل من ضغط الدم الانقباضي و الانبساطي بمقدار 12.5/4 مم زئبقي, و فاعليته لا تعتمد على مقدار الجرعة حينما تكون بين 12.5مغ و 75 مغ/ يوم.


• هيدروكلوروثيازيد, يعتمد تأثيره على مقدار الجرعة المعطاة للمريض, حيث يكون أكبر فاعلية على جرعة 50 مغ/يوم, بخفض ضغط الدم ما بين 11 مم زئبقي / 5 مم زئبقي.

بقيت مركبات الثيازيد وأشباه الثيازيد تشكل الحجر الأساسي في علاج ارتفاع ضغط الدم لأكثر من نصف قرن منذ بداية إنتاجها عام 1958. ظلت حجر الأساس في إدارة ارتفاع ضغط الدم لأكثر من نصف قرن منذ بدء العمل بها [...] عدد قليل جدا من وكلاء تستخدم لعلاج أي مرض يمكن أن يفخر بهذه البقاء في القوة الصلاحية ، الذي هو دليل على كل من فعالية وسلامة هذه المركبات cite journal last Moser first Marvin last2 Feig first2 Peter U. date Symbiotic Fifty Years of Thiazide Diuretic Therapy for Hypertension url http //archinte.jamanetwork.com/article.as ?articleid 1108565 ref-ira90004-1 journal Arch Intern Med publisher JAMA volume 169 issue 20 pages 1851–1856 doi 10.1001/archinternmed. .342 accessdate August 14,

أوصت العديد من مراجع الم ات الطبية استخدام مركبات الثيازيد كخيار رقم واحد في علاج ارتفاع ضغط الدم, و منها مراجع الولايات المتحدة cite web url http //www.nhlbi.nih.gov/guidelines/hypertension/ The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7) accessdate -08-30 format work والمراجع الأوروبية cite web url http //www.escardio.org/knowledge/guidelines/CVD_Prevention_in_Clinical_Practice.htm escardio.org accessdate -08-30 work على الرغم من هذا, في الاونة الأخيرة نصت مراجع المؤسسة العالمية للصحة والم ات الطبية السريرية نيس مبادئ توجيهية بشأن إدارة ارتفاع ضغط الدم الأساسي في البالغين (CG127).National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) guideline on the manag ent of primary hypertension in adults (CG127) accessed 5/3/ at http //publications.nice.org.uk/hypertension-cg127




يوصى باستخدام مغلقات قنوات الكالسيوم كخيار رقم واحد في معالجة ارتفاع ضغط الدم واستخدام مركبات الثيازيد و أشباه الثيازيد فقط في حالة أن مغلقات قنوات الكالسيوم غير مناسبة للاستخدام أو في حالة أن المريض يعاني من الوذمات تجمع الماء و السوائل الزائدة في انسجة وتجاويف الجسم أو في خطر الإصابة بفشل القلب. كما تم استبدال الثيازيد بمثبطات محولات أنزيم الأنجيوتنسين في استراليا و ذلك بسبب زيادته لاحتمال الإصابة بمرض السكري 2 .Guide to manag ent of hypertension . National Heart Foundation Australia. . accessed online at http //www.heartfoundation.org.au/SiteCollectionDocuments/HypertensionGuidelines to Update.pdf





لم يتم فهم آلية عمل الثيازيد في خفض ضغط الدم على المدى الطويل بشكل كامل. عند استخدام مركبات الثيازيد بشكل معتدل تعمل على خفض ضغط الدم عن طريق التسبب بإدرار البول, نقصان في حجم بلازما الدم و النتاج القلبي . على الرغم من هذا, فإن استخدام الثيازيد على المدى الطويل يعمل على تقليل ضغط الدم بتقليل الممانعة الجانبية ( توسعة للشرايين).





آلية عمله غير واضحة لكن قد يكون تأثيره على مستوى الجسد كاملاً أو عن طريق التنظيم الداخلي للكلى, أو كموسع مباشر للشرايين, إما عن طريق تثبيط إنزيم كربون أنهيدريز cite journal author Hughes AD How do thiazide and thiazide-like diuretics lower blood pressure? journal J Renin Angiotensin Aldosterone Syst volume 5 issue 4 pages 155–60 year 2004 pmid 15803433 doi 10.3317/jraas.2004.034 أو عن طريق إزالة حساسية خلايا أوعية العضلات الملساء لرفع كميات الكالسيوم الموجودة داخل الخلية بفعل نورإيبينيفرين. cite journal author Zhu Z, Zhu S, Liu D, Cao T, Wang L, Tepel M Thiazide-like diuretics attenuate agonist-induced vasoconstriction by calcium desensitization linked to Rho kinase journal Hypertension volume 45 issue 2 pages 233–9 year 2005 pmid 15611360 doi 10.1161/01.HYP.0000152701.97426.5f

استخدامات أخرى

تعمل الثيازيد أيضاً على التقليل من كميات الكالسيوم المفرزة بالبول, مما يساعد على منع تكوّن الحصى الكلوية الناتجة عن تراكم الكالسيوم في الجسم. هذا التأثير مرتبط بشكل إيجابي مع توازن مستويات الكالسيوم و مرتبط أيضا بارتفاع كثافة المكونات المعدنية للعظام والتقليل من إمكانية التعرض للكسور في العظام المرتبطة بأمراض هشاشة العظام .Aung K, Htay T. Thiazide diuretics and the risk of hip fracture. Cochrane Database of Syst atic Reviews , Issue 10. Art. No. CD005185. DOI 10.1002/14651858.CD005185.pub2. و في فهم أقل لآلية العمل, تعمل الثيازيد بشكل مباشر على تحفيز بناء العظام و بناء المكونات المعدنية لها, و بالتالي تأخير احتمالية الإصابة بهشاشة العظام. cite journal vauthors Dvorak MM, De Joussineau C, Carter DH, etal Thiazide diuretics directly induce osteoblast differentiation and mineralized nodule formation by interacting with a sodium chloride co-transporter in bone journal J. Am. Soc. Nephrol. volume 18 issue 9 pages 2509–16 year pmid 17656470 doi 10.1681/ASN. 030348 url http //jasn.asnjournals.org/cgi/pmidlookup?view long&pmid 17656470 pmc 2216427





بسبب دور الثيازيد المهم في الاحتفاظ بالكالسيوم بالجسم فإنه يستخدم لعلاج

• مرض دنت


• انخفاض مستويات الكالسيوم في البلازما


• تحصي الكلى ( ارتفاع مستوى الكالسيوم في البول)


• التسمم بالبروم


• مرض السكري الكلوي الكاذب