اليوم: الاحد 28 ابريل 2024 , الساعة: 1:18 ص
لم يعلق احد حتى الآن .. كن اول من يعلق بالضغط هنا
اخر المشاهدات
- [ دليل أبوظبي الامارات ] المركز الثاني للكتابة على الاله الكاتبة ... أبوظبي # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ تعرٌف على ] العبودية في كندا # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ وسطاء عقاريين السعودية ] سعد عبدالله محمد الطخيس ... الدوادمى ... منطقة الرياض # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ وسطاء عقاريين السعودية ] عمر عبدالله عمر المقبل ... الرياض ... منطقة الرياض # اخر تحديث اليوم 2024-04-25
- [ متاجر السعودية ] متجر رد زون ... الخرج ... منطقة الرياض # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ تعرٌف على ] جيجو (مقاطعة مستقلة خاصة) # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ تعرٌف على ] أكاديون (كندا) # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ تعرٌف على ] مبروك دريدي # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ تعرٌف على ] مهرجان إدنبرة الدولي للكتاب # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ تعرٌف على ] أبو يوسف يعقوب بن يوسف المنصور # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ وسطاء عقاريين السعودية ] مؤسسة مزون الصيف للخدمات العقارية ... صامطه ... منطقة جازان # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ سياحة وترفيه الامارات ] الصحراء الفريدة للسياحة ذ م م ... دبي # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ وسطاء عقاريين السعودية ] عبدالعزيز مبارك براك العتيبي ... الدوادمى ... منطقة الرياض # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ بنوك وصرافة الامارات ] وايز للاستشارات المالية ... دبي # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ تعرٌف على ] كلاركستون (يوتا) # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ تعرٌف على ] المنصور فخر الدين عثمان # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ تعرٌف على ] الهيئة المستقلة للنقل في باريس # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ تعرٌف على ] أبو عمرو عثمان بن محمد المنصور # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ سيارات الامارات ] الصحراء لحمل السيارات # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ شركات التجارة العامه قطر ] فونكورد التجارية Foncord Trading and Transport Co. W.L.L ... الدوحة # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ وسطاء عقاريين السعودية ] خوله عبدالرحمن عبدالله العتيبي ... الدوادمى ... منطقة الرياض # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ تعرٌف على ] سكان جمهورية إفريقيا الوسطى # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ أطباق الدجاج ] طريقة عمل دجاج كوردن بلو في 8 خطوات # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ دليل دبي الامارات ] الموسى للأبواب الاتوماتيكية ... دبي # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ مؤسسات البحرين ] شركة البحرين المالية ... المنطقة الجنوبية # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ تعرٌف على ] لسان الحمل السهمي # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ وكالات سفر الامارات ] مغامرات الصحراء للسفريات والسياحة # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ تعرٌف على ] الدوائر المستقلة # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ وسطاء عقاريين السعودية ] نايف عوض عقيل الحربي ... بريده ... منطقة القصيم # اخر تحديث اليوم 2024-04-27
- [ دليل أبوظبي الامارات ] مكتب ابو فاطمة للكتابة ذ م م ... أبوظبي # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ مدن أجنبية ] مدن التشيك # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ مؤسسات البحرين ] بوفرسن للأبواب الحديدية والألمنيوم ... المنطقة الجنوبية # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ تعرٌف على ] العلاقات الغابونية السلوفاكية # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ منسوجات وأقمشة الامارات ] الصحراء الذهبية للتجارة # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ مؤسسات البحرين ] برج روما للتنظيفات ... منامة # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ شركات المواد الغذائية قطر ] شركة خزان قطر Khazan-Qatar ... الدوحة # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ تعرٌف على ] وزارة الزراعة والأغذية الزراعية (كندا) # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ تعرٌف على ] العلاقات التشادية السلوفينية # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ تعرٌف على ] احتياطي النقد الأجنبي والذهب في الجزائر # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- بسبب حكة قويط للمنطقة الحساسة ونزول الدم، أعيش وسواس فض الغشاء. # اخر تحديث اليوم 2024-02-10
- [ دليل دبي الامارات ] مركز بورشه المستقل ... دبي # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ سياحة وترفيه الامارات ] حراء للحج والعمرة ... أبوظبي # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ تعرٌف على ] أبو بكر المنصوري # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ تعرٌف على ] العلاقات الجنوب سودانية السلوفاكية # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ تعرٌف على ] كلاركسفيل # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ مؤسسات البحرين ] اليوسف للصرافة والتحويلات المالية ش.م.ب مقفلة ... المنطقة الجنوبية # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ شركات التجارة العامه قطر ] شركة التجارة الشرقية المحدودة ORIENTAL TRADING CO LTD ... الدوحة # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ دليل أبوظبي الامارات ] مكتب بغداد للكتابة والتصوير ... أبوظبي # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ متاجر السعودية ] مخزون دعم المتاجر # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ سياحة وترفيه الامارات ] مغامرات الصحراء الملكية ... دبي # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- وظائف خالية لدى رقم هاتف عيادة الدكتور مسعد علي شحيط طب عام وجراحة استشاري امراض جلدي ..وظائف اليمن # اخر تحديث اليوم 2024-03-04
- [ شركات التجارة العامه قطر ] سي اي ام اس CEMS QATAR ... الدوحة # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ تعرٌف على ] معرض الرياض الدولي للكتاب # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ تعرٌف على ] دوري رابطة الدول المستقلة الممتاز # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ شركات المقاولات قطر ] الواحة للمقاولات ALWAHA CONTRACTING & TRADING COMPANY W.L.L ... الدوحة # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ شركات طبية عيادات مستشفيات قطر ] قطر بيوبنك Qatar Biobank ... الدوحة # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ شركات التجارة العامه قطر ] الكترو سيتي التجارية Electro City Trading ... الدوحة # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ مراكز صالونات التجميل قطر ] فادية المندلك قطر Fadia El Mendelek Qatar ... الدوحة # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ تعرٌف على ] قائمة كبار الشركاء التجاريين لكندا # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ مؤسسات البحرين ] شركة بتلكو للخدمات المالية ش.م.ب مقفلة ... المنطقة الشمالية # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ تعرٌف على ] سليمان بن أبي جعفر المنصور # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- سيلين سويدر حياتها # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ تعرٌف على ] العلاقات البنينية السلوفينية # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ تعرٌف على ] مقاطعة كندا # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ بنوك وصرافة الامارات ] المجموعة المالية هيرميس الإمارات المحدودة ... دبي # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ دليل أبوظبي الامارات ] المستقلة للمقاولات والصيانة العامة ... أبوظبي # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ تعرٌف على ] انصمام بالسائل السلوي # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ دول أجنبية ] عدد نجوم علم أمريكا # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ تعرٌف على ] بطولة أمريكا الجنوبية لكرة الطائرة للرجال 2007 # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ دليل دبي الامارات ] مركز الصقر للخدمات المالية ذ.م.م. ... دبي # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ وسطاء عقاريين السعودية ] عواطف خالد هلال العتيبي ... المدينه المنوره ... منطقة المدينة المنورة # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ متاجر السعودية ] حلزون أفريقي ... الرياض ... منطقة الرياض # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ وسطاء عقاريين السعودية ] عزه سالم حامد الجهني ... جدة ... منطقة مكة المكرمة # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- الفضاء اللوني (ص ش ض) و (ص ش ق) الاستخدام # اخر تحديث اليوم 2024-02-11
- إلغ (برمجية) التاريخ # اخر تحديث اليوم 2024-02-17
- [ تعرٌف على ] العلاقات التوفالية السلوفينية # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ مراكز التدريب والتطوير قطر ] سي بي اي اس للتدريب CEBS Training Centre, Qatar ... الدوحة # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ تعرٌف على ] كلاركسديل (ميزوري) # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ سيارات السعودية ] شركة سعيد محمد البسامى المحدودة للسيارات # اخر تحديث اليوم 2024-02-16
- [ تعرٌف على ] جيش الطائفة المنصورة # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ مؤسسات البحرين ] الشركة الوطنية المالية للصرافة ذ.م.م ... المنطقة الشمالية # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ متاجر السعودية ] متجر زي زون ... الرياض ... منطقة الرياض # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ دليل الشارقة الامارات ] ورشة فرسان الصحراء لصيانة السيارات ... الشارقة # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ تعرٌف على ] حرية التعبير في كندا # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ مدن أجنبية ] موضوع عن باريس # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ متاجر السعودية ] ترند زون شوبر ... الرياض ... منطقة الرياض # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- جسم ابيض في شهر بالصور # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ شركات التجارة العامه قطر ] ان ورلد التجارية Nworld Team qatar ... الدوحة # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ شركات الجوالات والهواتف قطر ] فودافون قطر vodafone qatar ... الدوحة # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ مطاعم الامارات ] مطعم الزيتون ... دبي # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ مدن وبلدان ] 3 معلومات مهمة عن ترتيب محافظات مصر من حيث عدد السكان # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ شركات المدارس الخاصة والمستقلة قطر ] مدرسة مايكل ديباكى Michael E. DeBakey High School - Qatar ... الدوحة # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ العلوم الإنسانية ] مفهوم علم المعلومات # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ مؤسسات البحرين ] مركز روما للتجميل ... منامة # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ تعرٌف على ] مولوبو كوديمبانا # اخر تحديث اليوم 2024-04-20
- [ تعرٌف على ] مستقلب # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ أطباق جانبية ] طريقة عمل صينية البطاطا # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ دليل دبي الامارات ] زيرو جراوتي للكتابة ... دبي # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ مؤسسات البحرين ] شركة المؤيد للأبواب والمعدات ذ.م.م ... المحرق # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
- [ تعرٌف على ] العلاقات السريلانكية السلوفاكية # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
الأكثر قراءة
- مريم الصايغ في سطور
- سؤال و جواب | ما هى أسباب نزول الدم الاحمر بعد البراز؟ وهل هناك أسباب مرضية؟ وما الحل ؟
- سؤال وجواب | هل يجوز للرجل حلق شعر المؤخرة؟ وهل هناك طريقة محددة لذلك ؟
- سؤال و جواب | حلق شعر المؤخرة بالكامل و الأرداف ماحكمه شرعاً
- هل للحبة السوداء"حبة البركة "فوائد ؟
- كيف أتخلص من الغازات الكريهة التى تخرج مني باستمرار؟
- هناك ألم عندى فى الجانب الأيسر للظهر فهل من الممكن أن يكون بسبب الكلى ؟
- هل هناك علاج للصداع الئى أانيه فى الجانب الأيسر من الدماغ مع العين اليسرى ؟
- تعرٌف على ... مريم فايق الصايغ | مشاهير
- تفسير حلم رؤية القضيب أو العضو الذكري في المنام لابن سيرين
- مبادرة لدعم ترشيح رجل السلام صاحب السمو الشيخ محمد بن زايد لجائزة «نوبل للسلام»
- [ رقم تلفون ] مستر مندوب ... مع اللوكيشن المملكه العربية السعودية
- أرقام طوارئ الكهرباء بالمملكة العربية السعودية
- الفضاء اللوني (ص ش ض) و (ص ش ق) الاستخدام
- ارقام وهواتف مستشفى الدمرداش عباسية,بالقاهرة
- طرق الاجهاض المنزلية و ماهى افضل ادوية للاجهاض السريع واسقاط الجنين فى الشهر الاول
- تفسير رؤية لبس البدلة في المنام لابن سيرين
- تفسير حلم رؤية النكاح والجماع في المنام لابن سيرين
- [رقم هاتف] مؤسسة قرض الحسن .. لبنان
- نزع شوك السمك في المنام
- عبارات ترحيب قصيرة 40 من أجمل عبارات ترحيب للأحباب والأصدقاء 2021
- رؤية طفل بعيون خضراء في المنام
- ارقام وهواتف عيادة د. فاروق قورة - 3 أ ش يوسف الجندى باب اللوق بالقاهرة
- الحصول على رخصة بسطة في سوق الجمعة بدولة الكويت
- معلومات هامة عن سلالة دجاج الجميزة
- ارقام وهواتف مستشفى الهلال الاحمر 34 ش رمسيس وسط البلد بالقاهرة
- جريمة قتل آمنة الخالدي تفاصيل الجريمة
- رسائل حب ساخنة للمتزوجين +18
- خليفة بخيت الفلاسي حياته
- تعرٌف على ... عائشة العتيبي | مشاهير
- هل توجيه الشطاف للمنطقة الحساسة يعد عادة سرية؟ وهل يؤثر على البكارة؟
- رقم هاتف مكتب النائب العام وكيفية تقديم بلاغ للنائب العام
- [ رقم تلفون و لوكيشن ] شركة متجر كل شششي - المملكه العربية السعودية
- تفسير رؤية شخص اسمه محمد في المنام لابن سيرين
- ارقام وهواتف مطعم الشبراوى 33 ش احمد عرابى المهندسين, بالجيزة
- أسعار الولادة في مستشفيات الإسكندرية
- ارقام وهواتف عيادة د. هشام عبد الغنى - 10 ش مراد الجيزة بالجيزة
- ارقام وهواتف عيادة د. ياسر المليجى - 139 ش التحرير الدقى بالجيزة
- ارقام وهواتف مستشفى النور المحمدى الخيرى التخصصى المطرية, بالقاهرة
- تفسير رؤية الحشرات في المنام لابن سيرين
- [رقم هاتف] مؤسسة مركز اصلاح وتأهيل بيرين .. بالاردن الهاشمية
- قسم رقم 8 (فلم) قصة الفلم
- تفسير حلم رؤية الميت يشكو من ضرسه في المنام
- هل أستطيع الاستحمام بعد فض غشاء البكارة ليلة الدخلة مباشرة؟
- أعشاب تفتح الرحم للإجهاض
- يخرج المني بلون بني قريب من لون الدم، فما نصيحتكم؟!
- قناة تمازيغت برامج القناة
- ارقام وهواتف مكتب صحة - السادس من اكتوبر ميدان الحصرى السادس من اكتوبر, بالجيزة
- سور القران لكل شهر من شهور الحمل
- تفسير رؤية براز الكلاب في المنام لابن سيرين
- زخرفة اسماء تصلح للفيس بوك
- مدرسة ب/ 141 حكومي للبنات بجدة
- إلغ (برمجية) التاريخ
- [ رقم هاتف ] جمعية قرض الحسن، .... لبنان
- أشيقر سكان وقبائل بلدة أشيقر
- تفسير حلم رؤية قلب الخروف في المنام
- تفسير حلم الكلب لابن سيرين
- [ رقم هاتف ] عيادة د. حازم ابو النصر - 20 ش عبد العزيز جاويش عابدين بالقاهرة
- انا بنت عندي 13 سنة لسة مجتليش الدورة الشهرية ......كنت ببات عند خالتي وكل ما
- هل تمرير الإصبع بشكل أفقي على فتحة المهبل يؤدي إلى فض غشاء البكارة؟
- [رقم هاتف] شركة الحراسة و التوظيف و التنظيف.. المغرب
- قبيلة الهزازي أقسام قبيلة الهزازي
- ذا إكس فاكتور آرابيا فكرة البرنامج
- السلام عليكم ، أنا مشكلتي بصراحة الجنس من الخلف مع زوجي الأن صار ويحب حيل
- فتحة المهبل لدي واسعة وليست كما تبدو في الصور.. فهل هو أمر طبيعي؟
- لالة لعروسة (برنامج) الفائزون
- أنا حامل في الشهر الرابع وينزل مني دم .. هل هذا طبيعي؟
- [ رقم هاتف ] عيادة د. عادل الريس .. وعنوانها
- هل إدخال إصبع الزوج في مهبل الزوجة له أضرار؟
- تفسير حلم اصلاح الطريق في المنام
- هل الشهوة الجنسية الكثيرة تؤثر على غشاء البكارة؟ أفيدوني
- تفسير حلم تنظيف البيت في المنام للعزباء والمتزوجة والحامل والمطلقة
- إيمان ظاظا حياتها ومشوارها المهني
- أهمية وضرورة إزالة الخيط الأسود من ظهر الجمبري
- اسماء فيس بنات مزخرفة | القاب بنات مزخرفه
- لهجة شمالية (سعودية) بعض كلمات ومفردات اللهجة
- تفسير رؤية المشاهير في المنام لابن سيرين
- هل شد الشفرات والمباعدة الشديدة للساقين يمكن أن تفض غشاء البكارة؟
- [بحث جاهز للطباعة] بحث عن حرب 6 اكتوبر 1973 بالصور pdf doc -
- فوائد عشبة الفلية و الكمية المناسبة يوميا
- تفسير رؤية المخدة في المنام لابن سيرين
- [رقم هاتف] شركة الرفق بالحيوان و الطبيعة.. المغرب
- كلمات - انت روحي - حمود السمه
- أعاني من لحمة زائدة في الدبر ، فلدي قطعة لحمية صغيرة في فتحة الشرج من الخارج
- ما الفرق بين الغشاء السليم وغير السليم؟
- تفسير حلم رؤية الإصابة بالرصاص في الكتف بالمنام
- [ رقم هاتف ] مركز المصطفى للاشعة
- أدخلت إصبعي في المهبل وأخرجته وعليه دم، هل فقدت بكارتي؟
- عمر فروخ
- هل الضغط بالفخذين على الفرج يؤذي غشاء البكارة?
- إدمان الزوج للمواقع الإباحية: المشكلة والأسباب والعلاج
- بسبب حكة قويط للمنطقة الحساسة ونزول الدم، أعيش وسواس فض الغشاء.
- ما تفسير رؤية كلمة كهيعص في المنام
- تظهر عندي حبوب في البظر والشفرتين بين حين وآخر.. هل لها مضاعفات، وما علاجها؟
- طريقة إرجاع حساب الفيس بوك المعطل
- الكرة الحديدية قواعد اللعبة
- تفسير رؤية مدرس الرياضيات في المنام لابن سيرين
- [بحث جاهز للطباعة] بحث عن اللغة العربية والكفايات اللغويه -
- تفسير حلم رؤية الكنز فى المنام لابن سيرين
- كيف أصل إلى النشوة مع زوجي أثناء الإيلاج وليس بيده بعد الجماع؟
روابط تهمك
مرحبا بكم في شبكة بحوث وتقارير ومعلومات
عزيزي زائر شبكة بحوث وتقارير ومعلومات.. تم إعداد وإختيار هذا الموضوع [ تعرٌف على ] ذيفان إيه للمطثية العسيرة # اخر تحديث اليوم 2024-04-28 فإن كان لديك ملاحظة او توجيه يمكنك مراسلتنا من خلال الخيارات الموجودة بالموضوع.. وكذلك يمكنك زيارة القسم , وهنا نبذه عنها وتصفح المواضيع المتنوعه... آخر تحديث للمعلومات بتاريخ اليوم 29/03/2024
[ تعرٌف على ] ذيفان إيه للمطثية العسيرة # اخر تحديث اليوم 2024-04-28
آخر تحديث منذ 29 يوم و 18 ساعة
4 مشاهدة
تم النشر اليوم 2024-04-28 | ذيفان إيه للمطثية العسيرة
يستهدف TcdA بشكل أساسي Rho وRac وCdc42، هذه الجزيئات هي منظمات مهمة للإشارة الخلوية. تنظم بروتينات GTPases الصغيرة مثل Rho وRac وCdc42 نشاطها بالتناوب بين حالة نشطة مرتبطة بـ GTP، وحالة غير نشطة مرتبطة بـ GDP. عوامل تبادل الغوانين (GEFs) تنظم تبادل GTP وGDP. TcdA تضيف الغلوكوز إلى RhoA عن طريق نقل جزيء الجلوكوز منUDP-glucose ، وهو سكر نيوكليوتيدي، إلى الحمض الأميني Thr-37 من RhoA GTPase. في Rac وCdc42، يتم نقل السكر إلى Thr-35. إضافة الجلوكوز يمنع الارتباط السليم لـ GTP ويعترض تنشيطه. يعمل TcdA بشكل تفضيلي على الشكل المرتبط بـ GDP من بروتينات GTPase نظرًا لأن هذا التكوين يكشف عن ثمالات الثريونين التي يتم إضافة الغلوكوز لها بواسطة السم. تقوم RhoA بتنظيم الهيكل الخلوي للأكتين وتشكيل ألياف الضغط والالتصاقات المركزية. عندما يتم تعطيل RhoA عبر TcdA، فإن تفاعلها مع المستجيبات النهائية يتثبط. هذا يؤدي إلى تغييرات في أكتين الهيكل الخلوي مما يزيد من نفاذية الظهارة المعوية. يشارك Rac وCdc42 في تشكيل الأرجل الخيطية الكاذبة المهمة للحركة والهجرة الخلوية. بشكل عام، يقوم كل من Rho وRac وCdc42 بتنظيم العمليات في الخلايا التي تعتمد على بلمرة الأكتين. يمكن ربط العديد من التأثيرات الفسيولوجية التي تواجهها الخلايا بعد التعرض لـ TcdA بخلل تنظيم عملية بلمرة الأكتين والمسارات الخلوية التي تتحكم فيها أهداف TcdA.[بحاجة لمصدر]
منذ الثمانينيات وأوائل التسعينيات، كان دور TcdA وTcdB في العدوى بالمطثية الصعبة موضع نقاش كبير. أشارت الدراسات السابقة على السموم النقية إلى أن TcdA وحده كان كافيا للتسبب في أعراض العدوى وأن TcdB لم يكن قادرا على القيام بذلك ما لم يقترن بـ TCDA. أشارت تجربة أكثر حداثة إلى أن TcdB كان ضروريًا للفوعة. أثبتت الأبحاث السابقة أن TcdA يعتبر بشكل دقيق سماً معوياً، وTcdB سم خلوي، ولكن في وقت لاحق وجد أن كلا السمين يتمتعان بنفس آلية العمل. للتحقيق الكامل في دور كل من السموم في التسبب في العدوى بالمطثية الصعبة، تم تطوير نظام خروج الجين المغلوب في نموذج الهامستر المصاب بالعدوى. من خلال القضاء نهائياً على tcdA أو tcdB أو كليهما (الضربة المزدوجة القاضية)، فقد تبين أن إنتاج المطثية الصعبة لأحد أو كلا السمَّين كان قادرًا على النشاط السام للخلايا، وهذا النشاط ترجم مباشرة إلى الفوعة في الجسم الحي. وقد وجد أيضًا أن خروج المغلوب المزدوج tcdA, tcdB أضعف تمامًا من الفوعة. وعموما، فقد أظهر هذا البحث أهمية كل من TcdA وTcdB في العدوى بالمطثية الصعبة، مما يدل على أن كلاً من السمَّين قادر على التسميم الخلوي.[بحاجة لمصدر]
يحتوي البروتين على ثلاثة قطاعات، يحتوي القطاع الأميني ذو النهاية N على الموقع الفعال، المسؤول عن الفعالية السمية المضيفة لزمر الغلوكوز. يستخدم كل من TcdA و TcdBهذه المنطقة الطرفية N المحمية بدرجة عالية (تتشابه بنسبة 74% بين كلا السمين) لتغيير ركائز متماثلة. يحتوي القطاع الكربوكسي ذو النهاية C على وحدات مكررة مسؤولة عن الارتباط بالمستقبلات على أسطح الخلايا المستهدفة. هذه الوحدات المتكررة المتجانسة القصيرة قد تم تسميتها الببتيدات قليلة التعدد المكررة المركبة (CROPs). أظهرت دراسة حديثة أن CROPs يحدد قوة TcdA من خلال التفاعلات مع البنى على سطح الخلية. تتراوح مناطق CROP هذه بين 21-50 ثمالة وتلعب دورًا في الارتباط بالمستقبلات. توصف هذه النهاية C المتكررة على أنها منطقة السيطرة المناعية حيث أن ارتباط الربيطة يمكن أن يعترض بواسطة أجسام مضادة وحيدة النسيلة محددة لهذه المنطقة. تحتوي هذه المنطقة على الجزء الأكثر حباً للماء في الجزيء. يُعتقد أن القطاع الكاره للماء المتوضع مركزياً والذي يحتوي على مجموعة من 172 حمض أميني المحمية للغاية، مهم لنقل الجزء الأنزيمي من البروتين.[بحاجة لمصدر]
مورفولوجيا الخلية
يؤدي التعرض لـ TcdA إلى تغييرات فورية في الشكل الخلوي، بما في ذلك فقدان سلامة الهيكل بسبب قلة الأكتين الخيطي (F-actin)، وزيادة الأكتين الكروي. يؤدي عدم تنظيم خيوط الأكتين والهيكل الخلوي إلى زيادة نفاذية الموصلات المحكمة، مما يؤدي إلى تلف شديد بالخلايا الظهارية وإفراز السوائل. يعد تجمع السوائل وإفرازها تاليين لتلف الغشاء المخاطي الذي يحدث بعد التعرض لـ TcdA. تؤدي التغيرات الواضحة في نظام الخيوط الدقيقة إلى موت الخلية. هذه التغيرات ناتجة عن تعطيل بروتينات Rho التي تلعب دورًا مهمًا في تنظيم الموصلات المحكمة.[بحاجة لمصدر] الموت الخلوي المبرمج
الموت الخلوي المبرمج هو الآلية الأكثر ترجيحًا لموت الخلايا التي تعرضت لـ TcdA. تعطيل البروتينات Rho يمكن أن ينشط caspase-3 وcaspase-9؛ وهما مكونين رئيسيين في مسار موت الخلايا المبرمج. تم ربط TcdA باضطراب غشاء الميتوكوندريا وتحرير السيتوكروم C من خلال تنشيط caspase وتعطيل Rho، مما يشير أيضًا إلى أن TcdA قادر على إحداث موت الخلايا المبرمج.[بحاجة لمصدر]
الإسهال المرتبط بالمطثية الصعبة (CDAD)
أظهرت النماذج الحيوانية أن TcdA يسبب الإسهال، ارتشاح العدلات، والتهاب الغشاء المخاطي في الأمعاء، وتنخر الخلايا الظهارية. يعتبر هذا السم هو السبب الرئيسي لـ (CDAD). يخرب الـ TcdA أطراف الزغابات المعوية، مما يعطل غشاء الحافة الفرشاتية، مؤدياً إلى تآكل الخلايا وتسرب السوائل من المنطقة التالفة. هذا الضرر ورد فعل السوائل المرتبطة به يسبب الإسهال المرتبط بعدوى المطثية الصعبة.[بحاجة لمصدر] التهاب القولون الغشائي الكاذب
يمكن أن يحفز TcdA التغيرات الفيزيولوجية التي تحدث في التهاب القولون الغشائي الكاذب المرتبط بالمطثية الصعبة (PMC)، وهو تقرح شديد في القولون. إن السم يتلف الغشاء المخاطي في القولون معززاً تراكم الفايبرين والموسين والخلايا الميتة لتشكيل طبقة من الحطام في القولون (الغشاء الكاذب)، مما يسبب استجابة التهابية. يؤدي TcdA إلى زيادة نفاذية الظهارة وإنتاج السيتوكين والكيموكين وارتشاح العدلات وإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) وتنشيط الخلايا البدينة وتلف مباشر للغشاء المخاطي المعوي. جميعها يمكن أن تعزى إلى TcdA وتسببه بتعطيل بروتينات Rho GTPase. يمكن أن يؤدي فقد الموصلات المحكمة إلى دخول العدلات إلى الأمعاء، مما يؤدي إلى تراكم العدلات؛ وهي السمة المميزة للـ PMC. إنتاج السيتوكينات من IL-8 ووسائط التهابية أخرى والناجم عن TcdA تساهم في مراحل الالتهاب التي تظهر في PMC. إن ارتشاح العدلات والخلايا البالعة والخلايا البدينة استجابة للضرر المحدث بـ TcdA يزيد من الاستجابة الالتهابية من خلال إنتاج وإطلاق وسطاء أخرى مثل عامل النخر الورمي ألفا وIL-1 وIL-6 وغيرهما من المونوكينات. هذه الوسائط تسبب أضراراً إضافية للغشاء المخاطي المعوي وتزيد من الاستجابة الالتهابية، مما يؤثر على استمرار PMC. في حالة حدوث أضرار جسيمة للجدار المعوي، يمكن للبكتيريا أن تدخل مجرى الدم وتسبب الصدمة الإنتانية والموت.[بحاجة لمصدر]
TcdA و TcdB توجد طافية في المزارع السائلة للمطثيات الصعبة ويمكن تنقيتها بالترشيح. يكتشف كلا السمين باستمرار في العينات البرازية من البشر والحيوانات، وتستخدم الآن كعلامات لتشخيص العدوى بالمطثية الصعبة. أكثر من 90% من المرضى المصابين بالمطثية الصعبة وُجد لديهم نشاط سام للخلايا في برازهم. إضافة الجلوكوز إلى Rho GTPases تعطل بروتينات GTPase، مما يؤدي إلى انهيار الهيكل الخلوي، مما يؤدي إلى تقارب الخلايا (تفقد شكلها وتنصهر مع بعضها مكونة تجمعات نووية وهيولية). تم تطوير اختبار زراعة الأنسجة للكشف عن سموم المطثية الصعبة في عينات البراز. طوّر اختبار تقارب الخلايا (فحص السمية الخلوية) لتشخيص العدوى بالمطثية الصعبة. استُخدمت المقايسات المناعية المرتبطة بالإنزيم (ELISAs) للكشف عن TcdA و TcdB بأجسام مضادة مخصصة. عند استخدام ELISA، تكون مقايسة السمية الخلوية هي «المعيار الذهبي» عند استخدامها على خلايا Vero للتشخيص المطثية الصعبة.[بحاجة لمصدر]
يدخل TcdA إلى الخلية المضيفة عن طريق الالتقام الخلوي ليصل إلى العصارة الخلوية. يعتبر الارتباط بالمستقبلات الخطوة الأولى المطلوبة للدخول إلى الخلية عن طريق الالتقام الخلوي بواسطة جسيم داخلي حامضي. يؤدي انخفاض الـ PH في الجسيم الداخلي إلى حدوث تغييرات هيكلية مثل كشف القطاعات الكارهة للماء والتي تعتبر مهمة لوظيفة TcdA. يعمل القطاع ذو النهاية N لـ TcdA على تحفيز تفاعل نقل الغلوكوز، الذي ينقل جزيء الغلوكوز من UDP-Glucose ويربطه تساهميًا بالأحماض الأمينية المحمية في الجزيئات المستهدفة. لذلك، يحفز TcdA إضافة الغلوكوزيل والتثبيط اللاحق اللاعكوس للجزيئات المستهدفة في عائلة Ras من بروتينات GTPases الصغيرة. هذه الجزيئات المستهدفة تتضمن RhoA وRac وCdc42، وهي بروتينات منظمة لأكتين هيكل الخلايا حقيقية النواة ومعدِّلات للعديد من مسارات الإشارات الخلوية المختلفة.[بحاجة لمصدر]
ذيفان (أو سم) المطثية الصعبة A أو TcdA: هو سم ينتج من جرثومة المطثية الصعبة. وهو مشابه لذيفان المطثية الصعبة B. الذيفانات هي عوامل الفوعة الرئيسية التي تنتج من قبل الجراثيم إيجابية الجرام، واللاهوائيات، والمطثية الصعبة. تعمل السموم عن طريق إتلاف الغشاء المخاطي في الأمعاء وتسبب أعراض العدوى بالمطثية الصعبة بما في ذلك التهاب القولون الغشائي الكاذب.
الأهداف الداخل خلوية
يستهدف TcdA بشكل أساسي Rho وRac وCdc42، هذه الجزيئات هي منظمات مهمة للإشارة الخلوية. تنظم بروتينات GTPases الصغيرة مثل Rho وRac وCdc42 نشاطها بالتناوب بين حالة نشطة مرتبطة بـ GTP، وحالة غير نشطة مرتبطة بـ GDP. عوامل تبادل الغوانين (GEFs) تنظم تبادل GTP وGDP. TcdA تضيف الغلوكوز إلى RhoA عن طريق نقل جزيء الجلوكوز منUDP-glucose ، وهو سكر نيوكليوتيدي، إلى الحمض الأميني Thr-37 من RhoA GTPase. في Rac وCdc42، يتم نقل السكر إلى Thr-35. إضافة الجلوكوز يمنع الارتباط السليم لـ GTP ويعترض تنشيطه. يعمل TcdA بشكل تفضيلي على الشكل المرتبط بـ GDP من بروتينات GTPase نظرًا لأن هذا التكوين يكشف عن ثمالات الثريونين التي يتم إضافة الغلوكوز لها بواسطة السم. تقوم RhoA بتنظيم الهيكل الخلوي للأكتين وتشكيل ألياف الضغط والالتصاقات المركزية. عندما يتم تعطيل RhoA عبر TcdA، فإن تفاعلها مع المستجيبات النهائية يتثبط. هذا يؤدي إلى تغييرات في أكتين الهيكل الخلوي مما يزيد من نفاذية الظهارة المعوية. يشارك Rac وCdc42 في تشكيل الأرجل الخيطية الكاذبة المهمة للحركة والهجرة الخلوية. بشكل عام، يقوم كل من Rho وRac وCdc42 بتنظيم العمليات في الخلايا التي تعتمد على بلمرة الأكتين. يمكن ربط العديد من التأثيرات الفسيولوجية التي تواجهها الخلايا بعد التعرض لـ TcdA بخلل تنظيم عملية بلمرة الأكتين والمسارات الخلوية التي تتحكم فيها أهداف TcdA.[بحاجة لمصدر]
أهمية TcdA وTcdB في العدوى بالمطثية الصعبة
منذ الثمانينيات وأوائل التسعينيات، كان دور TcdA وTcdB في العدوى بالمطثية الصعبة موضع نقاش كبير. أشارت الدراسات السابقة على السموم النقية إلى أن TcdA وحده كان كافيا للتسبب في أعراض العدوى وأن TcdB لم يكن قادرا على القيام بذلك ما لم يقترن بـ TCDA. أشارت تجربة أكثر حداثة إلى أن TcdB كان ضروريًا للفوعة. أثبتت الأبحاث السابقة أن TcdA يعتبر بشكل دقيق سماً معوياً، وTcdB سم خلوي، ولكن في وقت لاحق وجد أن كلا السمين يتمتعان بنفس آلية العمل. للتحقيق الكامل في دور كل من السموم في التسبب في العدوى بالمطثية الصعبة، تم تطوير نظام خروج الجين المغلوب في نموذج الهامستر المصاب بالعدوى. من خلال القضاء نهائياً على tcdA أو tcdB أو كليهما (الضربة المزدوجة القاضية)، فقد تبين أن إنتاج المطثية الصعبة لأحد أو كلا السمَّين كان قادرًا على النشاط السام للخلايا، وهذا النشاط ترجم مباشرة إلى الفوعة في الجسم الحي. وقد وجد أيضًا أن خروج المغلوب المزدوج tcdA, tcdB أضعف تمامًا من الفوعة. وعموما، فقد أظهر هذا البحث أهمية كل من TcdA وTcdB في العدوى بالمطثية الصعبة، مما يدل على أن كلاً من السمَّين قادر على التسميم الخلوي.[بحاجة لمصدر]
التركيب
يحتوي البروتين على ثلاثة قطاعات، يحتوي القطاع الأميني ذو النهاية N على الموقع الفعال، المسؤول عن الفعالية السمية المضيفة لزمر الغلوكوز. يستخدم كل من TcdA و TcdBهذه المنطقة الطرفية N المحمية بدرجة عالية (تتشابه بنسبة 74% بين كلا السمين) لتغيير ركائز متماثلة. يحتوي القطاع الكربوكسي ذو النهاية C على وحدات مكررة مسؤولة عن الارتباط بالمستقبلات على أسطح الخلايا المستهدفة. هذه الوحدات المتكررة المتجانسة القصيرة قد تم تسميتها الببتيدات قليلة التعدد المكررة المركبة (CROPs). أظهرت دراسة حديثة أن CROPs يحدد قوة TcdA من خلال التفاعلات مع البنى على سطح الخلية. تتراوح مناطق CROP هذه بين 21-50 ثمالة وتلعب دورًا في الارتباط بالمستقبلات. توصف هذه النهاية C المتكررة على أنها منطقة السيطرة المناعية حيث أن ارتباط الربيطة يمكن أن يعترض بواسطة أجسام مضادة وحيدة النسيلة محددة لهذه المنطقة. تحتوي هذه المنطقة على الجزء الأكثر حباً للماء في الجزيء. يُعتقد أن القطاع الكاره للماء المتوضع مركزياً والذي يحتوي على مجموعة من 172 حمض أميني المحمية للغاية، مهم لنقل الجزء الأنزيمي من البروتين.[بحاجة لمصدر]
التأثيرات الفيزيولوجية
مورفولوجيا الخلية
يؤدي التعرض لـ TcdA إلى تغييرات فورية في الشكل الخلوي، بما في ذلك فقدان سلامة الهيكل بسبب قلة الأكتين الخيطي (F-actin)، وزيادة الأكتين الكروي. يؤدي عدم تنظيم خيوط الأكتين والهيكل الخلوي إلى زيادة نفاذية الموصلات المحكمة، مما يؤدي إلى تلف شديد بالخلايا الظهارية وإفراز السوائل. يعد تجمع السوائل وإفرازها تاليين لتلف الغشاء المخاطي الذي يحدث بعد التعرض لـ TcdA. تؤدي التغيرات الواضحة في نظام الخيوط الدقيقة إلى موت الخلية. هذه التغيرات ناتجة عن تعطيل بروتينات Rho التي تلعب دورًا مهمًا في تنظيم الموصلات المحكمة.[بحاجة لمصدر] الموت الخلوي المبرمج
الموت الخلوي المبرمج هو الآلية الأكثر ترجيحًا لموت الخلايا التي تعرضت لـ TcdA. تعطيل البروتينات Rho يمكن أن ينشط caspase-3 وcaspase-9؛ وهما مكونين رئيسيين في مسار موت الخلايا المبرمج. تم ربط TcdA باضطراب غشاء الميتوكوندريا وتحرير السيتوكروم C من خلال تنشيط caspase وتعطيل Rho، مما يشير أيضًا إلى أن TcdA قادر على إحداث موت الخلايا المبرمج.[بحاجة لمصدر]
الأهمية السريرية
الإسهال المرتبط بالمطثية الصعبة (CDAD)
أظهرت النماذج الحيوانية أن TcdA يسبب الإسهال، ارتشاح العدلات، والتهاب الغشاء المخاطي في الأمعاء، وتنخر الخلايا الظهارية. يعتبر هذا السم هو السبب الرئيسي لـ (CDAD). يخرب الـ TcdA أطراف الزغابات المعوية، مما يعطل غشاء الحافة الفرشاتية، مؤدياً إلى تآكل الخلايا وتسرب السوائل من المنطقة التالفة. هذا الضرر ورد فعل السوائل المرتبطة به يسبب الإسهال المرتبط بعدوى المطثية الصعبة.[بحاجة لمصدر] التهاب القولون الغشائي الكاذب
يمكن أن يحفز TcdA التغيرات الفيزيولوجية التي تحدث في التهاب القولون الغشائي الكاذب المرتبط بالمطثية الصعبة (PMC)، وهو تقرح شديد في القولون. إن السم يتلف الغشاء المخاطي في القولون معززاً تراكم الفايبرين والموسين والخلايا الميتة لتشكيل طبقة من الحطام في القولون (الغشاء الكاذب)، مما يسبب استجابة التهابية. يؤدي TcdA إلى زيادة نفاذية الظهارة وإنتاج السيتوكين والكيموكين وارتشاح العدلات وإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) وتنشيط الخلايا البدينة وتلف مباشر للغشاء المخاطي المعوي. جميعها يمكن أن تعزى إلى TcdA وتسببه بتعطيل بروتينات Rho GTPase. يمكن أن يؤدي فقد الموصلات المحكمة إلى دخول العدلات إلى الأمعاء، مما يؤدي إلى تراكم العدلات؛ وهي السمة المميزة للـ PMC. إنتاج السيتوكينات من IL-8 ووسائط التهابية أخرى والناجم عن TcdA تساهم في مراحل الالتهاب التي تظهر في PMC. إن ارتشاح العدلات والخلايا البالعة والخلايا البدينة استجابة للضرر المحدث بـ TcdA يزيد من الاستجابة الالتهابية من خلال إنتاج وإطلاق وسطاء أخرى مثل عامل النخر الورمي ألفا وIL-1 وIL-6 وغيرهما من المونوكينات. هذه الوسائط تسبب أضراراً إضافية للغشاء المخاطي المعوي وتزيد من الاستجابة الالتهابية، مما يؤثر على استمرار PMC. في حالة حدوث أضرار جسيمة للجدار المعوي، يمكن للبكتيريا أن تدخل مجرى الدم وتسبب الصدمة الإنتانية والموت.[بحاجة لمصدر]
كشف السم والتشخيص
TcdA و TcdB توجد طافية في المزارع السائلة للمطثيات الصعبة ويمكن تنقيتها بالترشيح. يكتشف كلا السمين باستمرار في العينات البرازية من البشر والحيوانات، وتستخدم الآن كعلامات لتشخيص العدوى بالمطثية الصعبة. أكثر من 90% من المرضى المصابين بالمطثية الصعبة وُجد لديهم نشاط سام للخلايا في برازهم. إضافة الجلوكوز إلى Rho GTPases تعطل بروتينات GTPase، مما يؤدي إلى انهيار الهيكل الخلوي، مما يؤدي إلى تقارب الخلايا (تفقد شكلها وتنصهر مع بعضها مكونة تجمعات نووية وهيولية). تم تطوير اختبار زراعة الأنسجة للكشف عن سموم المطثية الصعبة في عينات البراز. طوّر اختبار تقارب الخلايا (فحص السمية الخلوية) لتشخيص العدوى بالمطثية الصعبة. استُخدمت المقايسات المناعية المرتبطة بالإنزيم (ELISAs) للكشف عن TcdA و TcdB بأجسام مضادة مخصصة. عند استخدام ELISA، تكون مقايسة السمية الخلوية هي «المعيار الذهبي» عند استخدامها على خلايا Vero للتشخيص المطثية الصعبة.[بحاجة لمصدر]
آلية التأثير
يدخل TcdA إلى الخلية المضيفة عن طريق الالتقام الخلوي ليصل إلى العصارة الخلوية. يعتبر الارتباط بالمستقبلات الخطوة الأولى المطلوبة للدخول إلى الخلية عن طريق الالتقام الخلوي بواسطة جسيم داخلي حامضي. يؤدي انخفاض الـ PH في الجسيم الداخلي إلى حدوث تغييرات هيكلية مثل كشف القطاعات الكارهة للماء والتي تعتبر مهمة لوظيفة TcdA. يعمل القطاع ذو النهاية N لـ TcdA على تحفيز تفاعل نقل الغلوكوز، الذي ينقل جزيء الغلوكوز من UDP-Glucose ويربطه تساهميًا بالأحماض الأمينية المحمية في الجزيئات المستهدفة. لذلك، يحفز TcdA إضافة الغلوكوزيل والتثبيط اللاحق اللاعكوس للجزيئات المستهدفة في عائلة Ras من بروتينات GTPases الصغيرة. هذه الجزيئات المستهدفة تتضمن RhoA وRac وCdc42، وهي بروتينات منظمة لأكتين هيكل الخلايا حقيقية النواة ومعدِّلات للعديد من مسارات الإشارات الخلوية المختلفة.[بحاجة لمصدر]
شرح مبسط
ذيفان (أو سم) المطثية الصعبة A أو TcdA: هو سم ينتج من جرثومة المطثية الصعبة. وهو مشابه لذيفان المطثية الصعبة B. الذيفانات هي عوامل الفوعة الرئيسية التي تنتج من قبل الجراثيم إيجابية الجرام، واللاهوائيات، والمطثية الصعبة. تعمل السموم عن طريق إتلاف الغشاء المخاطي في الأمعاء وتسبب أعراض العدوى بالمطثية الصعبة بما في ذلك التهاب القولون الغشائي الكاذب.
شاركنا رأيك
التعليقات
لم يعلق احد حتى الآن .. كن اول من يعلق بالضغط هنا
أقسام شبكة بحوث وتقارير ومعلومات عملت لخدمة الزائر ليسهل عليه تصفح الموقع بسلاسة وأخذ المعلومات تصفح هذا الموضوع [ تعرٌف على ] ذيفان إيه للمطثية العسيرة # اخر تحديث اليوم 2024-04-28 ويمكنك مراسلتنا في حال الملاحظات او التعديل او الإضافة او طلب حذف الموضوع ...آخر تعديل اليوم 29/03/2024
اعلانات العرب الآن