تركيبه

بروتين موت مبرمج 1 هو عبارة عن بروتين غشائي من النوع 1 ويتكون من 268 حمض أميني . يكتب اختصرا على الصورة PD-1 وهو أحد أعضاء عائلة CD28/CTLA-4 من خلية تائية خلايا تي المنظمة واكتشف في عام 1992. vcite2 journal
vauthors Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, Honjo T Induced expression of PD-1, a novel m ber of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death journal The EMBO Journal volume 11 issue 11 pages 3887–95 date Nov 1992 pmid 1396582 pmc 556898 doi يحتوي تركيب هذا البروتين على منطقة خارج الخلية من خلايا عائلة إمونوغلوبولين العظمى IgV ويرتبط بها قسم يعبر غشاء الخلية إلى الداخل و زائدة داخل الخلية. تلك الزائدة أو الذيل تحتوي على جزئين فوسفوريليشن متمركزة في مستقبل مناعي تيروسين من نوع based inhibitory motif ومستقبل آخر immunoreceptor tyrosine-based switch motif مما يشير إلى أن PD-1 ينظم سلبيا مستقبل خلية تي مستقبل خلايا تي . vcite2 journal vauthors Blank C, Mackensen A Contribution of the PD-L1/PD-1 pathway to T-cell exhaustion an update on implications for chronic infections and tumor evasion journal Cancer Immunology, Immunotherapy volume 56 issue 5 pages 739–45 date May pmid 17195077 doi 10.1007/s00262-006-0272-1




وهذا يتفق مع ارتباط SHP-1 و SHP-2 phosphatases مع الذيل السيتوبلاسمي لـ PD-1 عبر ربيطة (كيمياء حيوية) الرابطة .



البروتين PD-1 يظهر على أسطح الخلايا تي المنشطة ، و خلية بائية الخلايا بي المنشطة و عل أسطح خلايا خلية أكولة كبيرة الخلايا الأكولة الكبيرة (ماكروفاج) التي تقوم بمقاومة أنتيجين دخيل على الجسم. vcite2 journal vauthors Agata Y, Kawasaki A, Nishimura H, Ishida Y, Tsubata T, Yagita H, Honjo T Expression of the PD-1 antigen on the surface of stimulated mouse T and B lymphocytes journal International Immunology volume 8 issue 5 pages 765–72 date May 1996 pmid 8671665 doi 10.1093/intimm/8.5.765 وبالمقارنة بين فعل PD-1 وفعل CTLA-4,فإن PD-1 ينظم سلبيا بطريقة أوسع جهاز المناعة للاستجابة المناعية .

بروتين تمويت خلية

البروتين PD-1 له ربيطة (كيمياء حيوية) ربيطتين , PD-L1 و PD-L2, وهما من أنواع عائلة البروتين B7 (protein. vcite2 journal vauthors Fre an GJ, Long AJ, Iwai Y, Bourque K, Chernova T, Nishimura H, Fitz LJ, Malenkovich N, Okazaki T, Byrne MC, Horton HF, Fouser L, Carter L, Ling V, Bowman MR, Carreno BM, Collins M, Wood CR, Honjo T Engag ent of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family m ber leads to negative regulation of lymphocyte activation journal The Journal of Experimental Medicine volume 192 issue 7 pages 1027–34 date Oct 2000 pmid 11015443 pmc 2193311 doi 10.1084/j .192.7.1027 vcite2 journal vauthors Latchman Y, Wood CR, Chernova T, Chaudhary D, Borde M, Chernova I, Iwai Y, Long AJ, Brown JA, Nunes R, Greenfield EA, Bourque K, Boussiotis VA, Carter LL, Carreno BM, Malenkovich N, Nishimura H, Okazaki T, Honjo T, Sharpe AH, Fre an GJ PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation journal Nature Immunology volume 2 issue 3 pages 261–8 date Mar 2001 pmid 11224527 doi 10.1038/85330





ويتم تنظيم البروتين PD-L1 عن طريق خلية أكولة كبيرة الخلايا الأكولة الكبيرة) وأيضا عن طريق خلية متغصنة الخلايا المتغصنة . كما يمكن ان تنظمه خلايا تي وخلايا بي عن طريق اشرات من مستقبل خلايا تي ومستقبل خلايا بي ؛ حيث يمكن الكشف عن


م PD-L1 [mRNA] في قلب الفئران الساكنة , وفي رئتيها و في غدة زعترية غدتها الزعترية وفي كلى كليتيها (من أبحاث عام 2000) .


. vcite2 journal vauthors Yamazaki T, Akiba H, Iwai H, Matsuda H, Aoki M, Tanno Y, Shin T, Tsuchiya H, Pardoll DM, Okumura K, Azuma M, Yagita H Expression of programmed death 1 ligands by murine T cells and APC journal Journal of Immunology volume 169 issue 10 pages 5538–45 date Nov 2002 pmid 12421930 doi 10.4049/jimmunol.169.10.5538




كما يظهر PD-L1 في الخلايا معظم الأحياء المائية المصابة بأورام عند معالجتها بإنترفيرون-غاماIFN-خ³. vcite2 journal vauthors Iwai Y, Ishida M, Tanaka Y, Okazaki T, Honjo T, Minato N Involv ent of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune syst and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade journal Proceedings of the National Acad y of Sciences of the United States of America volume 99 issue 19 pages 12293–7 date Sep 2002 pmid 12218188 pmc 129438 doi 10.1073/pnas.192461099 vcite2 journal vauthors Blank C, Brown I, Peterson AC, Spiotto M, Iwai Y, Honjo T, Gajewski TF PD-L1/B7H-1 inhibits the effector phase of tumor rejection by T cell receptor (TCR) transgenic CD8+ T cells journal Cancer Research volume 64 issue 3 pages 1140–5 date Feb 2004 pmid 14871849 doi 10.1158/0008-5472.CAN-03-3259





أما ظهور PD-L2 فهو أقل حدوثا ويًبدى بصفة رئيسة من الخلايا المتغصنة وبعض الأورام .

الفاعلية

تبين عدة مؤشرات أن بروتين PD-1 سلبا على الاستجابة المناعية . ويبدو أن PD-1 ينظم الخلايا تي بطريقة سلبية . وتبين نتائج بحوث أجريت على خلايا متغصنة وعليها البروتين PD-L1 ، وعلى خلية تي مساعدة CD4+ و خلية تي قاتلة CD8+ أن خلايا تي CD8+ تميل على الخمول بواسطة PD-L1, إلا أن ذلك قد يعتمد على شدة أشارات الخلايا تي المنظمة TCR signaling.

هذا يتفق مع دور سلبي لاستجابة خلايا تي المنظمة CD8+ . وقد قام أحمد رفاعي ومجموعته العلمبة بدراسته وبين أن فاعلية PD-1-PD-L1 تخفض تنشيط خلايا تي ذات CD8+ ، ويمكن عكس تلك الفاعلية عن طريق منع تفاعل PD-1-PD-L1 . vcite2 journal vauthors Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, Zhu B, Allison JP, Sharpe AH, Fre an GJ, Ahmed R Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection journal Nature volume 439 issue 7077 pages 682–7 date Feb pmid 16382236 doi 10.1038/nature04444

أهميته العلاجية

بينت التجارب على الفئران أن هذا البروتين ينشأ في غدة زعترية الغدة الزعترية عندما يحقن ضد (مناعة) ضد من نوع


anti-CD3 مما يتسبب في استماتة عدد كبير من خلايا الغدة الزعترية . الفئران التي يقل لديها هذا الجين تبدي مرض اعتلال عضلة القلب التوسعي وتموت بسبب قصور القلب . وتبين تلك التجارب أن هذا البروتين الناتج من احد جين الجينات ربما يكون مهم أيضا لعمل خلية تائية الخلايا التائية ويعمل على منع مناعة ذاتية المناعة الذاتية التي يهاجم فيها جهاز المناعة علايا الجسم السليمة.

في علاج السرطان

بدأ أنتاج ضد وحيد النسيلة المضادات وحيدة النسيلة التي تستهدف البروتين PD-1 التي تحفز نظام المناعة لمعالجة مرض السرطان ( ). vcite2 journal vauthors Weber J Immune checkpoint proteins a new therapeutic paradigm for cancer--preclinical CTLA-4 and PD-1 blockade journal S inars in Oncology volume 37 issue 5 pages 430–9 date Oct pmid 21074057 doi 10.1053/j.s inoncol. .09.005




وقد أبدت خلايا سرطانية البروتين PD-L1, و أحد رابطاته منع تفاعل بين PD-1 و PD-L1 مما أدى إلى تنشيط استجابة المناعة في التجارب المعملية إن فيترو وبينت مقاومة ضد الورم السرطاني.



بعض تلك العقارات المضادة anti-PD-1 , [nivolumab], أظهرت استجابة في محاربة سرطان الرئة ، و ورم ميلانيني الأورام الميلانينية و خلايا سرطانية في كلى الكلى لبعض المرضى ( 296 شخص في عام ). vcite2 journal vauthors Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, Powderly JD, Carvajal RD, Sosman JA, Atkins MB, L ing PD, Spigel DR, Antonia SJ, Horn L, Drake CG, Pardoll DM, Chen L, Sharfman WH, Anders RA, Taube JM, McMiller TL, Xu H, Korman AJ, Jure-Kunkel M, Agrawal S, McDonald D, Kollia GD, Gupta A, Wigginton JM, Sznol M Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer journal The New England Journal of Medicine volume 366 issue 26 pages 2443–54 date Jun pmid 22658127 pmc 3544539 doi 10.1056/NEJMoa1 90 laysummary http //www.nytimes.com/ /06/02/business/drug-helps-immune-syst -fight-cancer.html laysource New York Times ولكن سرطان القولون و سرطان البنكرياس فلم تبدى تحسن للحالة.





وثبتت فاعلية العقار


Nivolumab الذي يهاجم مستقبل البروتين PD-1 في دراسات في اليابان في وصرح بالعقار في الولايات المتحدة الأمريكية في لعلاج انتشار الأورام الميلانومية .



ونجح عقار P brolizumab الذي تنتجه شركة ميرك وهو يستهدف أيضا مستقبلات PD-1 وصرحت به مصلحة




, FDA الأمريكية في بغرض علاج ميلانومي منتشر. ويستخدم هذا العقار حاليا لعلاج مرضي متقدمين في انتشار الميلانومي في المملكة المتحدة ( ) .



ولا تزال البحوث جارية لابتكار عقارات أخرى تستهدف مستقبلات PD-1 من ضمنها Pidilizumab و[BMS 936559] و MPDL328OA .

مقاومة فيروس العوز المناعي البشري

العقارات التي تستهدف PD-1 قد تحسن من مقاومة / أو تخفيف مرض فيروس العوز المناعي البشري eradication. vcite2 journal vauthors Porichis F, Kaufmann DE Role of PD-1 in HIV pathogenesis and as target for therapy journal Current HIV/AIDS Reports volume 9 issue 1 pages 81–90 date Mar pmid 22198819 pmc 3731769 doi 10.1007/s11904-011-0106-4

بروتين موت الخلية المبرمج 1 (بالإنجليزية Programmed cell death protein 1 ) هو بروتين يعرف بالرمز PD-1 و الرمز CD279 (cluster of differentiation 279) كتلة تمايز 279 , يوجد في خلايا جسم الإنسان ويقوم بإنتاجه جين يسمى PDCD1. vcite2 journal vauthors Shinohara T, Taniwaki M, Ishida Y, Kawaichi M, Honjo T Structure and chromosomal localization of the human PD-1 gene (PDCD1) journal Genomics volume 23 issue 3 pages 704–6 date Oct 1994 pmid 7851902 pmc doi 10.1006/geno.1994.1562 cite web Entrez Gene PDCD1 programmed cell death 1 url http //www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db gene&Cmd ShowDetailView&TermToSearch 5133 accessdate يعتبر البروتين PD-1 مستقبل يوجد على أسطح بعض من خلايا نظام المناعة وتنتمي تلك الخلايا إلى عائلة إمونوغلوبولين العظمى ؛ ويظهر البروتين PD-1 على أسطح خلية تائية الخلايا تي و خلية بائية الخلايا بي العائمة في الدم. وهو يربط اثنين من رابطة (كيمياء حيوية) الرابطات المسماة باسمه وهما PD-L1 و PD-L2.





ويلعب البروتين


PD-1 و ربيطة (كيمياء حيوية) ربائطه دورا هاما في تنظيم نظام المناعة وذلك لأنه يقلل تنشيط الخلايا تي ، مما يعمل على خفض مناعة ذاتية المناعة الذاتية الضارة (أي اعتدائهم على خلايا الجسم السليمة) ، ويحفزون سويا على تحمل مناعي التحمل المناعي ، أي أن لا تتأثر خلايا الجسم السليمة بهجوم الخلايا تي والخلايا بي ، وتنصب مقاومتهم على مقاومة أنتيجين من مسببات المرض.



ويتوصل البروتين PD-1 إلى تأثيراته في جهاز المناعة عن طرق آليتين تحفيز استماتة ( موت الخلية المبرمج ) خلايا تي المضادة لأنتيجين معين في عقدة لمفاوية العقد اللمفاوية مع خفض استماتة خلية تائية خلايا تي المنظمة بحيث أن تتوازن أعدادها. (suppressor T cells). vcite2 journal vauthors Francisco LM, Sage PT, Sharpe AH The PD-1 pathway in tolerance and autoimmunity journal Immunological Reviews volume 236 issue pages 219–42 date Jul pmid 20636820 pmc 2919275 doi 10.1111/j.1600-065X. .00923.x vcite2 journal vauthors Fife BT, Pauken KE The role of the PD-1 pathway in autoimmunity and peripheral tolerance journal Annals of the New York Acad y of Sciences volume 1217 issue pages 45–59 date Jan pmid 21276005 doi 10.1111/j.1749-6632. .05919.x