الاستخدامات الطبية

كلوزابين من المخدرات المهدئة التي ينصح بها في المقام الأول للمرضى الذين لا يستجيبون لأدوية الذهان وهو من الأدوية غير النمطية التقليدية، وغيرها. وهو يستخدم بشكل أساسي في علاج الفصام المقاوم للعلاج، وهو مصطلح يستخدم لفشل أعراض المرض لاثنين على الأقل من مضادات الذهان المختلفة. وقد تبين أن تكون أكثر فعالية في الحد من أعراض الفصام من مضادات الذهان التقليدية القديمة، مع تأثيرات أكثر وضوحا في أولئك الذين استجابوابشكل سيئ لأدوية أخرى.و يعد معدل الانتكاس أقل وقبول المريض أفضل. وهناك بعض الأدلة بأن كلوزابين قد يقلل الميل لتعاطي المخدرات في مرضى الفصام .



كان هناك تقرير لحالة واحدة من الاستخدام الناجح للكلوزابين في زيادة فصل كيناز الكرياتين (في غياب المتلازمة الخبيثة للذهان) في مريض مصاب بالفصام حيث كانت مضادات الذهان غير التقليدية الأخرى لم تكن ناجحة.



وهناك عدد من التقارير تشير إلى أن كلوزابين يمكن أن يكون علاجا فعالا لمرض انفصام الشخصية في الوقت نفسه قد يقلل بعض الأعراض المصاحبة لمرض باركنسون، مثل الإرتعاش وخلل الحركة. خلافا لمضادات الذهان النمطية مثل هالوبيريدول وبعض مضادات الذهان غير التقليدية مثل ريسبيريدون، كلوزابين لا ينتتج أعراض الشلل الارتعاشي، حتى في تناول جرعات عالية. لم تتم الموافقة على كلوزابين من إدارة الغذاء والدواء (FDA) لعلاج المشكلات السلوكية لدى البالغين الأكبر سنا الذين يعانون من الخرف.

الآثار السلبية

قد يسبب كلوزابين آثار جانبية. بعضها خطيرة ويحتمل أن تكون قاتلة. وتشمل الآثار الجانبية الإمساك الشديد، والتبول في الفراش، والترويل ليلاً ، وتصلب العضلات، والتخدير، والهزات، وانخفاض ضغط الدم الانتصابي، وارتفاع السكر في الدم، وزيادة الوزن.



يحمل كلوزابين أيضا خمسة تحذيرات من الصندوق الأسود، بما في ذلك تحذيرات لندرة المحببات، والاكتئاب، ونقص الكريات البيضاء، وقلة العدلات، والإضطرابات ، ونخاع العظم، والخرف، و انخفاض ضغط الدم، و التهاب عضلة القلب،و انخفاض ضغط الدم الانتصابي (مع أو بدون إغماء) و النوبات المرضية.



شهد العديد من المرضى الذكور وقف القذف أثناء النشوة الجنسية كأثر جانبي للكلوزابين، على الرغم من أن هذا لم يتم توثيقه في أدلة المخدرات الرسمية.



ومع ذلك، فإن العديد من الآثار الجانبية يمكن التحكم بها ولا تستدعي بالضرورة التوقف.

ندرة المحببات

يحذر الصندوق الاسود من كلوزابين حيث أنه من الأدوية التي تسبب ندرة المحببات . و دون مراقبة، تحدث ندرة المحببات في حوالي 1ظھ من المرضى الذين يتناولون كلوزابين خلال الأشهر الأولى من العلاج؛ ويزداد خطر الاصابة بعد حوالي ثلاثة أشهر من العلاج، وتنخفض بعد ذلك إلى حد كبير، إلى أقل من 0.01ظھ بعد سنة.



ندرة المحببات الناجمة عن كلوزابين يمكن أن تكون عابرة.

تسمم القلب

التهاب عضلة القلب هو أحد الآثار الجانبية القاتلة أحيانا من كلوزابين، الذي يتطور عادة في غضون الشهر الأول من ابتدائه. ومن المظاهر الأولى من المرض هي الحمى التي قد تكون مصحوبة للأعراض المصاحبة للجهاز التنفسي العلوي والجهاز الهضمي أو التهاب المسالك البولية. عادة بروتين سي التفاعلي (CRP) يزيد مع بداية الحمى وارتفاع في انزيم القلب،و التروبونين،وقد تصل إلى 5 أيام في وقت لاحق. ومن المبادئ التوجيهية ينصح فحص بروتين سي التفاعلي والتروبونين بشكل أساسي وأسبوعيا لمدة 4 أسابيع الأولى بعد بدء كلوزابين و يجب مراقبة المريض في حالة وجود علامات وأعراض المرض. [28] علامات فشل القلب هي أقل شيوعا ويمكن أن تتطور مع ارتفاع التروبونين. وجدت دراسة حديثة لمراقبة الحالة أن خطر الناجم عن كلوزابين التهاب عضلة القلب تزداد مع معدل زيادة جرعة كلوزابين ، وزيادة العمر ويصاحب ذلك فالبروات الصوديوم.

نقص الحركة الهضمية

من الآثار الجانبية المهددة للحياة هو نقص حركة الجهاز الهضمي، والتي قد تظهر إمساك شديد ، انحشار البراز،و العلوص الشللي،و انسداد في الامعاء، و تضخم القولون الحاد،و نقص التروية أو النخر. و يوصى برصد وظيفة الأمعاء، والحالات غير المعالجة تكون قاتلة في بعض الأحيان.

اللعاب

في حين كلوزابين هو مضاد للمسكارينية في م 1، , و م 2 ، و م 3، ومستقبلات م 5، فكلوزابين هوالمضاد الكامل لهذه المسكارينيات الموجودين في الغدة اللعابية، ويعتقد النشاط ناهض للمسكارين ام 4 ليكون مسؤولا عن اللعاب.

الجهاز العصبي المركزي

وتشمل الآثار الجانبية للجهاز العصبي المركزي النعاس، والدوار، والصداع، و الرعاش،و الإغماء، واضطرابات النوم، والكوابيس، والأرق، وصعوبة الحركة، والإثارة، والنوبات المرضية والصلابة، وصعوبة الجلوس، والارتباك، والتعب، والأرق، وفرط الحراك والضعف والخمول، والترنح، وثقل اللسان، والاكتئاب، و الرمع العضلي.


والقلق. و نادرا ما يشاهد الأوهام والهلوسة والهذيان وفقدان الذاكرة، وزيادة الرغبة الجنسية أو نقصانها ، وجنون العظمة والتهيج، و يكون مُخَطَّطُ كَهْرَبِيَّةِ الدَّمَاغِ غير طبيعي ، وتفاقم الذهان، والتنمل، و حالة صرعية ، وأعراض الوسواس القهري. على غرار مضادات الذهان الأخرى كلوزابين نادرا ما كان معروفا أنه يسبب المتلازمة الخبيثة للذهان.

سلس البول

يرتبط كلوزابين بسلس البول على الرغم من أن ذلك قد يكون غير واضحا ً.

آثار الإنسحاب

قد يؤدي الانسحاب المفاجئ لآثار انتعاش كوليني، واضطرابات الحركة الشديدة وكذلك المعاوضة ذهاني شديد. وقد أوصى أن المرضى والأسر ومقدمي الرعاية على بينة من أعراض ومخاطر الانسحاب المفاجئ للكلوزابين. عندما وقف كلوزابين، فمن المستحسن تقليل الجرعة تدريجيا للحد من شدة آثار الانسحاب.

زيادة الوزن والسكري

ارتفاع السكر في الدم بالإضافة إلى تلك الأعراض ، وكثيرا ما شهد المرضى الذين عولجوا بكلوزابين زيادة الوزن بشكل ملحوظ. وقد ثبت ايضاُ أن الجلوكوز والإاختلال في السمنة أن تكون مكونات متلازمة الأيض، ويمكن أن تزيد من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. وتشير البيانات إلى أن كلوزابين قد تكون أكثر عرضة للتسبب بتأثيرات أيضية سلبية من بعض مضادات الذهان غير التقليدية الأخرى. وقد أنشأت دراسة أن الأولانزابين وكلوزابين تزعج عملية الأيض عن طريق جعل الجسم يأخذ زيادة من احتياجاتها من الطاقة من الدهون (بدلا من أخذها الكربوهيدرات). وتبقى مستويات الكربوهيدرات المتبقية عالية، و قد يطور الجسم مقاومة الأنسولين (مما يسبب السكري).

التفاعلات

يثبط فلوفوكسامين عملية التمثيل الغذائي للكلوزابين مما يؤدي إلى ارتفاع كبير في مستويات الدم من كلوزابين.



عند استخدام كربمزبين بالتزامن مع كلوزابين، تبين ان انخفاض مستويات البلازما من كلوزابين بشكل كبير مما يقلل من الآثار المفيدة للكلوزابين. وينبغي رصد المرضى ل انخفاض الآثار العلاجية للكلوزابين إذا الكاربامازيبين قل أو زاد. إذا توقف كاربامازيبين أو تقللت جرعة من كاربامازيبين، ينبغي رصد الآثار العلاجية للكلوزابين. توصي الدراسة الكاربامازيبين إلى عدم استخدامه بالتزامن مع كلوزابين بسبب زيادة خطر ندرة المحببات.



وقد ذكر تقرير حالة نشرت أن استخدام البنزوديازيبينات وكلوزابين بالتزامن يمكن أن يؤدي إلى رد فعل سلبي شديد مثل توقف التنفس، و توقف القلب والموت المفاجئ.



سيبروفلوكساسين هو المانع من CYP1A2 وكلوزابين هو الركيزة الرئيسية CYP1A2. إن المعلومات التي تفرض لكلوزابين توصي تخفيض جرعة من كلوزابين بنسبة الثلث من الجرعة الأصلية عندما يتزامن مع سيبروفلوكساسين ويتم إضافة مثبطات CYP1A2 أخرى للعلاج، ولكن بمجرد إزالة سيبروفلوكساسين من العلاج، فمن المستحسن أن يعود كلوزابين إلى الجرعة الأصلية.



الكيمياء




كلوزابين من المركبات التي ترتبط هيكليا بلوكسابين. وهو قابل للذوبان في الماء قليلا، و قابل للذوبان في الأسيتون، وشديد الذوبان في الكلوروفورم. ذوبانه في الماء 188.9 ملغم / لتر (25°C). [1] الشركة المصنعة لها، ونوفارتيس، ويدعي ذوبان





ترجمة آلية


Drugbox


Watchedfields changed


verifiedrevid 443538511


IUPAC_name 8-chloro-11-(4-methylpiperazin-1-yl)-5< >H-dibenzo[< >b,< >e][1,4]diazepine




image Clozapine.svg


200


alt Skeletal formula of clozapine


image2 Clozapine 3D ball.png


alt2 Stick-and-ball model of the clozapine molecule




tradename Clozaril, FazaClo, Versacloz


Drugs.com drugs.com monograph clozapine


MedlinePlus a691001


pregnancy_AU C


pregnancy_US B


pregnancy_US_comment
legal_AU S4


legal_US Rx-only


routes_of_administration Oral




bioavailability 60 to 70


metabolism Liver , by several Cytochrome P450 CYP isozyme s


elimination_half-life 6 to 26 hours (mean value 14.2 hours in steady state conditions)


excretion 80 in metabolized state 30 biliary and 50 kidney




CAS_number_Ref cascite correct ??


CAS_number 5786-21-0


ATC_prefix N05


ATC_suffix AH02


ChEBI_Ref ebicite correct EBI


ChEBI 3766


PubCh 2818




IUPHAR_ligand 38


DrugBank_Ref drugbankcite correct drugbank


DrugBank DB00363


Ch SpiderID_Ref ch spidercite correct ch spider




Ch SpiderID 10442628




UNII_Ref fdacite correct FDA


UNII J60AR2IKIC


KEGG_Ref keggcite correct kegg


KEGG D00283


ChEMBL_Ref ebicite correct EBI




ChEMBL 42










C 18 H 19 Cl 1 N 4


molecular_weight 326.823 g/mol


smiles CN1CCN(CC1)C2 Nc3cc(ccc3Nc4c2cccc4)Cl


InChI 1/C18H19ClN4/c1-22-8-10-23(11-9-22)18-14-4-2-3-5-15(14)20-16-7-6-13(19)12-17(16)21-18/h2-7,12,20H,8-11H2,1H3


StdInChI_Ref stdinchicite correct ch spider




StdInChI 1S/C18H19ClN4/c1-22-8-10-23(11-9-22)18-14-4-2-3-5-15(14)20-16-7-6-13(19)12-17(16)21-18/h2-7,12,20H,8-11H2,1H3


StdInChIKey_Ref stdinchicite correct ch spider




StdInChIKey QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N


melting_point 183


solubility 0.1889 cite journal author Hopfinger A, Esposito EX, Llinas A, Glen RC, Goodman JM. Findings of the Challenge To Predict Aqueous Solubility journal Journal of Ch ical Information and Modeling volume 49 pages 1–5 year doi 10.1021/ci800436c pmid 19117422







كلوزابين هو دواء مهدئ يستخدم في علاج الفصام، وكذلك يستخدم في بعض الأحيان خارج التسمية لعلاج الاضطراب الثنائي القطب واضطراب الشخصية الحدية. و من أول مضادات الذهان غير التقليدية التي يتم تطويرها ، و تم اكتشافه لأول مرة في أوروبا في عام 1971، ولكن تم سحبه من الشركة المصنعة في عام 1975 بعد أن تبين أن يسبب ندرة المحببات، وهي حالة تنطوي على انخفاض خطير في عدد خلايا الدم البيضاء مما يؤدي لموت بعض المرضى و في عام 1989 بعد ما أظهرت الدراسات أنه فعال في علاج الفصام المقاوم للعلاج. وافقت إدارة الأغذية والأدوية الأمريكية (FDA) على استخدام كلوزابين فقط من أجل ذلك الاستخدام، الأمر الذي يتطلب خلايا الدم البيضاء و العدلة المطلقة. وتطلب ادارة الاغذية والعقاقير أيضا كلوزابين لتنفيذ خمسة تحذيرات لندرة المحببات، والنوبات المرضية، والتهاب عضلة القلب، الآثار السلبية للقلب والأوعية الدموية والجهاز التنفسي ، و زيادة معدل الوفيات في المرضى المسنين المصابين بالذهان المتصلة بالخرف . وفي عام 2002 وافقت ادارة الاغذية والعقاقير كلوزابين للحد من مخاطر السلوك الانتحاري لمرضى الفصام.





وعادة ما تستخدم كلوزابين فقط للمرضى الذين لم يستجيبوا للعلاجات الأخرى المضادة للذهان بسبب خطرها على التسبب في ندرة المحببات وكذلك تكاليف الحاجة إلى إجراء اختبارات الدم باستمرار خلال فترة العلاج. غير أنه، واحد من أكثر الخيارات الفعالة في العلاج المضاد للذهان. ويتم مراقبة المرضى أسبوعيا خلال الأشهر الستة الأولى. و إذا لم تكن هناك قابلية للمريض يمكن مراقبته كل أسبوعين لمدة ستة أشهراضافية. بعد ذلك، فإن المريض قد يتأهل لكل مراقبة لمدة أربعة أسابيع. وللكلوزابين العديد من الآثار الجانبية الحادة بما في ذلك ندرة المحببات، و النوبات المرضية، ويرتبط بالتهاب عضلة القلب ومرض السكري وعلى الرغم من أنه لم يتم تأكيد تلك العلاقات. بالإضافة إلى ذلك، فانه غالبا ما يسبب آثار جانبية أقل خطورة مثل اللعاب وزيادة الوزن.


ويعد من أقل الاحتمالات المتسببة في آثار جانبية خارج هرمية. ويعد من الأساسيات التي على قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية ، وفي قائمة الأدوية المهمة في النظام الصحي الأساسي. [12]